Polifenoles, microbiota y salud: ¿hacia una alimentación de precisión basada en tus bacterias?

1. El desafío de comer para vivir mejor

En los últimos años, hemos oído hablar mucho de 'medicina de precisión': tratamientos personalizados, como, por ejemplo, la inmunoterapia basadas en las células CAR-T para ciertas leucemias y linfomas. ¿Y si pudiéramos aplicar esa misma filosofía a la alimentación personalizada para prevenir enfermedades? ¿Y si lo que comiéramos no solo nos nutriera, sino que además mejorara de forma específica nuestra salud, adaptándose a la biología única de cada persona?

La idea es sugerente. Pero la realidad es mucho más compleja. En alimentación, estamos aún lejos de esa personalización. Y es que, si en medicina cuesta individualizar terapias, imaginad lo que supone modular la respuesta del cuerpo a algo tan variable como la dieta y nuestros hábitos a lo largo del tiempo.

Cada vez sabemos más: la salud no depende solo de lo que comemos, sino también de cómo nuestro cuerpo lo procesa (y también de cuándo comemos… aunque no abriremos ese melón en este texto). Depende de factores como la genética, el sexo, la etnia, los hábitos de vida... y especialmente de un actor silencioso y que ahora sabemos que influye más de lo que pensábamos en casi todo: nuestra microbiota intestinal (y he dicho 'microbiota' porque no es 'flora'. Desterremos ese término anticuado, aunque lo oigáis en televisión). También oiréis 'microbioma' (no es idéntico pero parecido). Hoy día se usan muchos estos términos, aunque muchas veces en contextos incorrectos. Pero bueno, usar términos científicos en medios de comunicación es una batalla perdida.

Incluso más singular que nuestra huella genética, y mucho más específica que nuestra huella dactilar, la microbiota intestinal (los billones de microorganismos que viven en nuestro intestino) es específica de cada individuo. En un crimen, podríamos identificar al asesino entre dos gemelos idénticos por su microbiota intestinal pero no por su ADN. Esta microbiota es, en gran medida, la responsable de que dos personas comiendo lo mismo obtengan beneficios muy diferentes.

Tenemos muchos más genes microbianos que propios. Siempre lo digo, "genéticamente somos más microbios que humanos". Así que la pregunta no es solo qué comemos, sino también 'quiénes' somos por dentro. Y para responderla, necesitamos entender mejor los compuestos bioactivos de los alimentos, su metabolismo y la asombrosa variabilidad individual. Spoiler: no hay milagros instantáneos, pero sí caminos apasionantes para mejorar la prevención y la calidad de vida.

2. El espejismo de los 'superalimentos': ojo con la estadística y los atajos

Vivimos en la era de la inmediatez. Queremos respuestas rápidas, recetas mágicas y explicaciones sencillas para problemas complejos. Así nacieron los 'superalimentos': bayas exóticas que prometen juventud eterna, algas que aportan más calcio que todos los lácteos juntos en el mundo, quinoa para la diabetes y para adelgazar y un interminable etcétera… Todo en titulares de 20 segundos. Todo 'viral' (odiosa palabra).

Pero la realidad es mucho menos inmediata y sencilla. Estos atajos no existen. No hay un solo alimento que por sí mismo cure, prevenga o nos salve de nada. ¿Ejemplos? Muchos. Ni el chocolate negro salva vidas ni el chorizo mata. Hace años se decía que el consumo de café podría aumentar el riesgo de cáncer de mama. Ahora dicen que el café puede alargar la vida. ¿En qué se basan estas 'evidencias'? En estudios de correlación. Pero recordemos que, en ciencia, correlación no implica causalidad. Dos variables o situaciones pueden coincidir… pero no necesariamente porque una sea causa de la otra. Un ejemplo clásico es que hace 80 años ya se observó mayor número de nacimientos de bebés con la migración de las cigüeñas en Alemania (sí, con una asociación estadística máxima de p<0,001). Y de ahí viene aquello de que los bebés los trae la cigüeña. 

Otro ejemplo. Los países que más chocolate consumen obtienen más premios Nobel. Sí, esta ocurrencia fue publicada nada más y nada menos que en la prestigiosa revista New England Journal of Medicine. Da la 'casualidad' (que no 'causalidad') que donde más premios Nobel hay es en países como Suiza, Suecia, etc., donde el consumo de chocolate per cápita es más elevado que en otros países como del sur de Europa. Sugerente y divertido... pero ridículo si alguien se lo toma realmente en serio. 

Obviamente, se empezaron a hacer otras correlaciones en plan guasa y quedó igualmente 'demostrado' que a más tiendas IKEA también había más premios Nobel; o a más consumo de sandía había más ahogamientos en las piscinas… Seamos serios. Este tipo de correlaciones son el pan de cada día en muchos medios. Nos encantan porque son fáciles de entender, prometen atajos y en los medios de comunicación dan mucho juego. Pero la ciencia seria es lenta, matizada, y es científicamente sano cuestionar hasta lo más evidente. Pero claro, esto siempre es más aburrido que un titular 'viral'. 

En alimentación, como en la vida, no hay milagros en cápsulas ni en superfrutas. Solo la suma de buenos hábitos (no solo dieta, también actividad física, no fumar, etc.), sostenidos en el tiempo, tiene impacto real. Ya, lo sé, es la misma receta aburrida de siempre, pero no os creáis otra por muy atractiva que os suene, ya sea en forma de superalimento, combinación de ayuno intermitente (en sus múltiples variantes) y/o dieta milagro en sus mil formas posibles. Si haces ejercicio y no te cansas, o estudias y no te cuesta nada… pues eso, me temo que algo no haces bien porque te va a servir de poco.

3. Polifenoles: no son compuestos mágicos, pero tampoco humo

Entre los compuestos más estudiados en alimentación y salud están los compuestos fenólicos (que abreviaremos como polifenoles, aunque estrictamente no todos los compuestos fenólicos son polifenoles). Quizá hayáis oído hablar de ellos como 'antioxidantes naturales' (un mantra que se arrastra desde hace décadas y que no les hace justicia del todo). ¿Qué son realmente?

Los polifenoles son compuestos presentes en plantas donde tienen una función defensiva. Los ingerimos en la dieta a través de alimentos vegetales como frutas, verduras, cereales y derivados como té, café, aceite de oliva, vino, etc. Los polifenoles contribuyen a las propiedades sensoriales de estos alimentos (color, sabor, etc.). En una clasificación general, podemos diferenciar los flavonoides y los no flavonoides (Figura 1). 

Por ejemplo, las antocianinas son responsables del color rojo-púrpura en uvas, fresas, cerezas, berenjenas, etc. El sabor astringente de la granada, piel de uva, vino, etc. se debe a los taninos (elagitaninos y procianidinas). 

Otro ejemplo, en un zumo de naranja recién exprimido, la 'nube' está formado por hesperidina (que se encuentra mayoritariamente en el albedo o membrana amarilla bajo la piel), y que se va al fondo si dejamos reposar el zumo cierto tiempo. Vaya otro detalle: esta hesperidina puede ejercer efectos venotónicos (hay fármacos que contienen hesperidina para las 'piernas cansadas'), pero estos efectos al ingerir el zumo serán mayores recién exprimida la naranja, antes de que la hesperidina vaya al fondo. Después se vuelve muy insoluble y dificulta mucho su acción.

No obstante, la cantidad de polifenoles en los alimentos es extremadamente variable. No solo depende del tipo de alimento, sino de la variedad de este, la parte que se ingiere (piel, pulpa), y si se consume crudo o cocinado (y cómo se cocina). Decir 'polifenoles en la manzana' es asumir diferencias en el contenido de hasta 50 veces considerando los cientos de variedades existentes. Es decir, dos personas pueden ingerir 5 porciones de frutas y verduras al día del mismo tipo, pero de diferente variedad: uno una lechuga iceberg y el otro pigmentada, uno ingiere una uva con piel y el otro se la quita, uno consume espinacas hervidas y el otro al microondas…, de forma que el consumo en polifenoles puede variar más de 10 veces (consumiendo el mismo tipo de alimentos vegetales). Así que, primera consideración importante: el efecto de los polifenoles, va a depender del tipo y cantidad ingeridos según el alimento, y de cómo se consumen.

Pero, además, resulta que los polifenoles no son nutrientes esenciales, es decir, podemos vivir sin ellos. Sin embargo, desempeñan un papel interesante como moduladores de muchos procesos biológicos: anti-oxidación, pero también, y mucho más importante biológicamente en otros como anti-inflamación, regulación del metabolismo, inmunidad, y un largo etcétera. Es decir, su actividad va más allá de la nutrición clásica. Hablamos de prevención de salud.

En los años 90, la 'Paradoja Francesa' planteó que, pese a tener niveles similares de colesterol, las poblaciones del sur de Francia sufrían menos enfermedades cardiovasculares que otras de Gran Bretaña, lo que se atribuyó al consumo de vino tinto (rico en polifenoles) en las poblaciones francesas. Y esto catapultó el interés por estos compuestos porque se encontraron más casos done había menos incidencia de enfermedades crónico-degenerativas con el consumo de polifenoles. 

Sin embargo, los matices son importantes (no vayamos a caer en la tentación de las correlaciones). Multitud de ensayos clínicos con alimentos ricos en polifenoles han demostrado los efectos beneficiosos en la salud. No obstante, hay una gran variabilidad en los resultados. Y eso se debe a diversos motivos. La 'biodisponibilidad' de los polifenoles es muy baja. Es decir, tal y como se ingieren apenas se absorben y pasan a circulación. A diferencia de esto, son transformados en el intestino e hígado, perdiendo mucha actividad respecto a la molécula original que ingerimos. Y esta transformación (metabolismo) a nivel intestinal es clave porque es diferente entre individuos y va a marcar el efecto en la salud de los polifenoles, y, por tanto, de muchos alimentos ingeridos.

Dicho de otro modo: si tomas un zumo de granada creyendo que sus polifenoles actuarán como antioxidantes en tu organismo... me temo que estás muy equivocado. Pero hay esperanza. Eso no significa que no haya efecto. La diferencia es que el efecto puede ser otro y los protagonistas responsables, diferentes a los que creíamos. Es decir, el impacto en la salud de los polifenoles depende de factores que antes no se conocían. Y el principal de todos es cómo interactúan con nuestra microbiota intestinal.

4. Microbiota intestinal: el árbitro que decide qué polifenoles funcionan en ti

El 90 % o más de los polifenoles ingeridos llegan al colon, donde son sometidos a un auténtico 'bombardeo metabólico' por parte de las bacterias intestinales. Esto es curioso. A nuestra microbiota intestinal 'no le gustan los polifenoles' porque pueden ser antibacterianos y los ven como una amenaza. Por eso, nuestras bacterias intentan desactivarlos y este proceso no es igual en todas las personas, de forma que van a aparecer otras moléculas, que ya no son una amenaza para nuestra microbiota, pero que pueden tener beneficios para la salud (incluso más que los polifenoles originalmente ingeridos). Y aquí aparece el concepto de 'metabotipo': no todos producimos las mismas moléculas a partir de los mismos polifenoles y esto depende de nuestra microbiota. Es decir, las personas nos podemos agrupar en diferentes metabotipos según la capacidad de nuestra microbiota para transformar los polifenoles. Así, según metabotipo, diferente efecto. El metabotipo de una persona (tipo y cantidad de moléculas que produce la microbiota intestinal tras metabolizar polifenoles) lo podemos identificar en un análisis de orina. 

Por ello, dos personas pueden consumir mismo tipo y cantidad de polifenoles en la dieta... pero producir sustancias distintas (por ser de diferente metabotipo) con actividad biológica también diferente, según su microbiota intestinal. 

Esto explica por qué algunos individuos responden espectacularmente a una dieta rica en frutas y verduras mientras otros apenas notan cambios. Y por qué la alimentación de precisión necesita tener en cuenta, sí o sí, la microbiota intestinal. Por ello, el futuro de la nutrición no solo depende de saber qué comer, sino también de saber qué microbios nos acompañan en ese viaje.

5. Ejemplos reales: cuando la microbiota cambia las reglas del juego

5.1. Isoflavonas: ¿producir equol o no producirlo? He ahí la cuestión

Las isoflavonas, presentes en algunas legumbres y sobre todo en la soja, y ya muy popularizadas en bebidas y suplementos, han sido veneradas y demonizadas casi a partes iguales. Sus efectos, mayoritariamente debidos a su parecido con unas hormonas llamadas estrógenos ('efecto estrogénico') han generado desconfianza... y esperanzas. Al igual que ocurrió con el café, el mantra de las isoflavonas era su potencial riesgo para activar cánceres dependientes de hormonas, como el de mama. Sin embargo, la Agencia Europea de Seguridad Alimentaria (EFSA) tuvo que publicar hace una década que el consumo de isoflavonas era seguro. Pero, realmente, ¿su consumo es beneficioso? Pues otra vez el matiz: depende.

La clave está en su metabolismo. En algunas personas, la microbiota convierte las isoflavonas más abundantes en una molécula llamada equol, el cual es anti-inflamatorio, protector frente a alteraciones menopáusicas (sofocos) y cardiovasculares. Sin embargo, no todos podemos producir equol. 

En Asia, donde la soja forma parte ancestral de la dieta, hasta un 70 % de la población puede hacerlo. En Europa y EEUU, apenas un 30-35 % pueden producirlo. Y aquí, otra vez, la microbiota intestinal es la responsable. Por tanto, las personas podemos agruparnos en dos metabotipos: el que puede producirlo (productores de equol) y el que no puede (no productores de equol) (Figura 2). 

Hoy sabemos que, al ingerir isoflavonas, aquellas personas que pueden producir equol se ven mucho más beneficiadas. Un ejemplo sencillo es por qué mujeres en menopausia que consumen isoflavonas para los sofocos, unas dicen que les funcionan… y a otras no. Lo que aparentemente parece una disparidad o controversia, resulta que es algo esperable. No van a funcionar igual en todo el mundo.

5.2. Las urolitinas: moléculas beneficiosas de la microbiota

La granada, las nueces, fresas, frambuesas, té y otras fuentes son ricas en unos polifenoles llamados elagitaninos y ácido elágico. Tras ingerirlos, la microbiota intestinal los transforma en unas moléculas más simples, llamadas urolitinas, que describimos por primera vez en el ser humano hace más de 20 años. Estas urolitinas, especialmente la urolitina A (Uro-A) ha demostrado en animales y personas, propiedades antiinflamatorias, protectoras del colon y preventivas de neurodegeneración. Sin embargo, las personas no producen las mismas urolitinas en tipo y cantidad. Y aquí también, hablamos de metabotipos: el metabotipo A (son personas que solo producen Uro-A), el metabotipo B (producen Uro-A, IsoUro-A y Uro-B; aquí la Uro-A queda “diluida” con las otras) y el metabotipo 0 (personas que no pueden producir urolitinas o lo hacen en cantidad insignificante) (Figura 3). 

Por ello, todas las personas estamos en uno de esos metabotipos, que obviamente, depende de la presencia en la microbiota de ciertas cepas de bacterias intestinales que identificamos en mi grupo por primera vez, y que trabajan en consorcio para producir unas u otras urolitinas; o ninguna (si se carece de ellas): Gordonibacter urolithinfaciens; Ellagibacter isourolithinifaciens y Enterocloster boltae. 
 

Llevamos dos décadas estudiando las urolitinas, su actividad biológica y la microbiota intestinal implicada en su producción. En personas con sobrepeso y obesidad, observamos que las del metabotipo B tenían más riesgo cardiovascular (alto colesterol, etc.) que las de metabotipo A. 

Al consumir granada o placebo, demostramos que, si considerábamos a todos los voluntarios como un único grupo, no había efecto en la concentración de lípidos en sangre. Pero al agruparlos según metabotipos, vimos que los niveles se normalizaban en los de metabotipo B tras consumir granada, mientras que apenas había efecto en metabotipo A (que ya tenían los niveles normales). Por tanto, la granada, precursora de urolitinas, no ejerció el mismo efecto en todas las personas, sino que dependió del metabotipo, es decir, de la microbiota intestinal que actuó como un árbitro en los efectos. 

También hemos observado que los niños y adolescentes de metabotipo B tiene más susceptibilidad a ganar peso. En mujeres tras el parto, las de metabotipo A recuperaron la silueta (perdían más peso y antes) que las de metabotipo B tras un seguimiento de 1 año. 

En enfermedad de Parkinson, los pacientes con cuadro de enfermedad más grave son de metabotipo 0. Esto no significa que no producir urolitinas suponga desarrollar Parkinson sino al revés, la enfermedad afecta a la microbiota y detectar qué tipo de metabotipo presentan estos pacientes puede ser una herramienta adicional para el seguimiento de la enfermedad. 

En general, nuestras investigaciones apuntan a que las personas de metabotipo A tienen una microbiota más balanceada mientras que las de metabotipo B pueden ser más susceptibles a presentar alteraciones (aunque no significa que necesariamente vaya a ocurrir). 

Actualmente sabemos que la urolitina A es la más bioactiva y aquellas personas que la producen en cantidad (porque tienen las bacterias oportunas y consumen también los polifenoles precursores presentes en nueces, granadas, fresas, etc.) se pueden ver beneficiadas de efectos singulares. Por ejemplo, hemos demostrado que revierte procesos de inflamación y deterioro cognitivo, retrasando envejecimiento fisiológico en ratones. 

Otros estudios en personas apuntan en la misma dirección. Por tanto, hay dos noticias: una buena y una mala. La buena es que aquellos que consuman alimentos como los mencionados antes se pueden ver beneficiados de estos efectos si son de metabotipo A y producen cantidad relevante de esta urolitina A. La mala es que otras personas apenas se verán beneficiadas por su reducida o nula producción de este compuesto. 

5.3. Resveratrol: mito, realidad y metabolismo

El resveratrol, encontrado en pequeñas cantidades en la piel de la uva y en el vino tinto es, probablemente, uno de los polifenoles más estudiados y publicitados del mundo. No entraremos en aquello de si es bueno o malo una copa de vino tinto al día porque existen muchos matices y es algo que no puede recomendarse de forma abierta (aunque en esto hay tanto un componente político como científico). Mi grupo demostró que el consumo de uva enriquecida en resveratrol disminuyó el riesgo cardiovascular en pacientes tras una intervención de un año, frente a placebo. 

El efecto no fue uniforme, aunque sí mayoritario en los 150 pacientes que participaron. De nuevo, también podría surgir la cuestión aquella de "a unos le funcionó… y a otros, no". ¿Por qué?

Hace un par de años describimos que el resveratrol no es metabolizado de forma similar por todos. Nuevamente, tras ingerir resveratrol, unas personas lo metabolizan más que otras. 

Todas las personas producen un compuesto llamado dihidroresveratrol, y a partir de ahí, según la microbiota intestinal de la persona, pueden producir (o no) otras moléculas, como la lunularina. Así, identificamos los productores (aprox. 75 % de individuos) y no-productores de lunularina (25 %) (Figura 4).

En este caso, nuestros estudios apuntan a que estas moléculas producidas por la microbiota son menos activas que el resveratrol ingerido. Por tanto, el impacto final del resveratrol en la salud es variable y depende tanto de la dosis ingerida como del metabotipo microbiano del individuo. Una vez más, la lotería metabólica dicta sentencia.

6. ¿Podemos corregir la variabilidad interindividual?

De lo visto anteriormente podemos concluir que algunos alimentos no van a ejercer el mismo efecto en todas la personas. Intervienen varios factores, siendo la microbiota intestinal un actor principal en esta variabilidad. Pero, ¿podemos disminuir esta variabilidad interindividual para que todas las personas se vean beneficiadas de los efectos en la salud de algunos alimentos clave? Veamos.

En este aspecto hemos avanzado en los metabotipos de urolitinas. Puesto que aislamos e identificamos las bacterias responsables de los metabotipos humanos de urolitinas, nos preguntamos si podíamos dar estas bacterias a quienes no pueden producir urolitinas (especialmente Uro-A) y ver si entonces podían producirla. 

Esto lo hicimos en ratas de laboratorio que no pueden producir urolitinas. Entonces, las alimentamos con nueces (ricas en elagitaninos) y a unas ratas no les dimos bacterias, a otras les suministramos las bacterias del metabotipo A y al tercer grupo, las bacterias del metabotipo B. Efectivamente, los animales replicaron los metabotipos humanos. Las que no recibieron las bacterias intestinales no produjeron urolitinas (metabotipo 0), las del metabotipo A produjeron solo Uro-A, y las del metabotipo B produjeron las tres urolitinas (aunque menos Uro-A). 

Este proceso lo hemos patentado pues estas bacterias podrían llegar a ser 'nuevos probióticos' (bacterias específicas que pueden mejorar la salud) y, por tanto, podría ser una herramienta útil para maximizar y universalizar efectos en la salud para aquellas personas que producen poca o ninguna Uro-A, dentro del contexto de lo que denominamos 'salud de precisión'. 

7. ¿Podemos 'personalizar la nutrición'? 

Una vez más, maticemos. La nutrición es el proceso por el cual el cuerpo utiliza los alimentos para obtener energía, crecer, funcionar y mantener las funciones vitales. La gran mayoría de individuos necesitamos los mismos nutrientes en tipo y cantidad (carbohidratos, grasas, proteínas, minerales y vitaminas). Por ello, la nutrición no se puede 'personalizar' por tiempo indefinido y solo en grupos de población específicos (bebés, ciertas enfermedades, etc.). 

El problema es que el concepto de personalizar la nutrición se viene arrastrando de forma errónea pues 'nutrición no es lo mismo que alimentación'. Ahora bien, sí podemos personalizar la alimentación (elección, preparación y consumo de alimentos) para proveer no solo de los nutrientes necesarios, sino de otros compuestos bioactivos, más allá de la nutrición clásica. 

Actualmente, la alimentación basada en el conocimiento profundo de la microbiota y del metabolismo de los polifenoles es una de las fronteras más prometedoras de la ciencia preventiva. Aunque aún estamos lejos de aplicar todo esto de forma generalizada (estamos en la fase de identificar y explicar), el futuro apunta hacia dietas cada vez más adaptadas a nuestro perfil microbiológico individual. 

La alimentación de precisión basada en microbiota ya no es una quimera. Es una realidad en construcción. Pero no nos engañemos, aún es complicado porque es también una frontera plagada de matices, incertidumbres y enormes desafíos técnicos. Lo importante hoy es entender que no todos respondemos igual a los mismos alimentos. Y que la prevención de enfermedades mediante la dieta será mucho más efectiva cuando aceptemos esta variabilidad y dejemos de buscar atajos (o milagros) universales. 

Queda claro que el futuro no está en supuestos superalimentos ni en las modas pasajeras. Está en los hábitos (la salud no solo depende de la dieta), en la ciencia y en el respeto y comprensión por la complejidad de la biología humana. 

Una vez más, la receta aburrida y sensata es la que funciona: comer mejor, moverse más, y conocer mejor nuestro interior (y a nuestros microbios). Y hagan caso a los científicos, no al bloguero que busca polémicas fáciles y protagonismo en Tik-Tok.